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Cáncer de mama

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El cáncer se considera un trastorno genético y se puede comprender mejor mediante el estudio de los cambios en el ADN que conducen a él. Se presenta como una progresión consecutiva del ADN al ARN y a la proteína,  ocasionando el daño que promueve la carcinogénesis en la glándula mamaria en cada etapa.

Genética del cáncer de mama

El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea causada por la acumulación progresiva de aberraciones genéticas, incluidas mutaciones puntuales, amplificaciones cromosómicas, deleciones, reordenamientos, translocaciones y duplicaciones. La gran mayoría de los cánceres de mama ocurren esporádicamente y están asociados con cambios genéticos somáticos. Las mutaciones herméticas están asociadas con varios síndromes de cáncer de mama hereditarios.

Cáncer de mama hereditario

Los antecedentes familiares son uno de los factores de riesgo más importantes para desarrollar cáncer de mama.  Los genes de susceptibilidad al cáncer de mama se pueden dividir en tres clases según su frecuencia y nivel de riesgo: genes raros de alta penetrancia, genes raros con penetrancia intermedia y genes y loci frecuentes de baja penetrancia

Genes raros altamente penetrantes

Las mutaciones BRCA1 y BRCA2 representan aproximadamente la mitad de todos los cánceres de mama de herencia dominante.

Se han identificado mutaciones de la línea germinal en BRCA1/2. Las mutaciones patógenas resultan con mayor frecuencia en productos proteicos truncados, aunque también existen mutaciones que interfieren con la función de las proteínas. Las mutaciones patógenas de BRCA1/2 y la edad de inicio del cáncer parecen variar tanto dentro como entre los miembros de la familia. Las mutaciones específicas de BRCA, así como las interacciones gen-gen y gen-ambiente como posibles modificadores del riesgo de cáncer relacionado con BRCA.

La variación del riesgo puede explicarse por diferentes modificadores genéticos en los portadores de mutaciones BRCA1/2. Estos alelos se han identificado principalmente a partir de estudios del Consorcio de Investigadores de Modificadores de BRCA1/2 (CIMBA). Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) comúnmente identificados que modifican BRCA1/2 con su ubicación genética, riesgos asociados y frecuencia. Estos SNP modificadores se combinan y, por lo tanto, pueden alterar significativamente el riesgo de un portador de la mutación dependiendo del número de alelos de riesgo presentes.

Las características de los cánceres de mama relacionados con BRCA1 los distinguen tanto de los cánceres de mama esporádicos como de los relacionados con BRCA2. Los tumores relacionados con BRCA1 se presentan típicamente en mujeres más jóvenes y tienen características más agresivas, incluido un grado histológico alto; alta tasa de proliferación; aneuploidía; y ausencia de receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Este fenotipo triple negativo de los cánceres de mama relacionados con BRCA1 se caracteriza además por un perfil de expresión génica de tipo basal de las citoqueratinas; factor de crecimiento epidérmico; y P-cadherina. Aunque los genes BRCA1/2 codifican proteínas grandes con múltiples funciones, actúan principalmente como genes supresores de tumores clásicos, manteniendo la estabilidad genómica al facilitar la reparación del ADN bicatenario a través de la recombinación homóloga. Cuando la pérdida de heterocigosidad ocurre a través de la pérdida, mutación o silenciamiento del alelo BRCA1 o BRCA2 de tipo salvaje, la reparación defectuosa del ADN resultante conduce a la rápida adquisición de mutaciones adicionales, particularmente durante la replicación del ADN, y finalmente prepara el escenario para desarrollo del cáncer.

El papel integral de BRCA1/2 en la reparación del ADN de doble hebra tiene potencial como objetivo terapéutico para los cánceres de mama relacionados con BRCA.

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